Sinonímia
Difenil-hidantoína

Mecanismo de ação
Tem ações anticonvulsivante e antiarrítmica (classe 1b). Altera a condutância dos íons Na+, levando a alterações nos potenciais de membrana, na liberação e na recaptação de neurotransmissores como acetilcolina, norepinefrina e ácido gama-aminobutírico. Em concentrações terapêuticas, sua ação principal é bloquear os canais de Na+ voltagem-dependente, inibindo a geração de potenciais de ação repetitivos e a liberação de neurotransmissores excitatórios (glutamat, aspartato). Em altas concentrações, também inibe a liberação de serotonina e norepinefrina, promove a recaptação de dopamina e inibe a atividade da monoamino oxidase. Redução da permeabilidade ao Ca2+, com inibição do influxo iônico através da membrana celular, pode explicar a habilidade de a fenitoína inibir uma série de processos secretórios cálcio – induzidos, incluindo a liberação de neurotransmissores. No sistema nervoso central, sua ação estabilizadora de membrana impede a geração e condução de impulsos nervosos. Na atividade elétrica cardíaca, prolonga o período refratário, suprime a automaticidade e diminui a velocidade da fase zero do potencial de ação, sem ter efeito sobre a condução.

Indicações
Como antiepilético, controla convulsões parciais e generalizadas tônico-clônicas. Estado de mal epilético, logo após o uso de diazepam, independente da cessação das crises. Profilaxia de convulsões associadas à neurocirurgia ou a graves traumatismos na cabeça. Neuralgia trigeminal. Como antiarrítmico cardíaco classe 1b, tem sido usada para tratar taquicardias ventriculares.

Contra-indicações
Hipersensibilidade às hidantoínas. Bradicardia sinusal, bloqueio sino-atrial, bloqueio atrioventricular de segundo e terceiros graus e síndrome de Stokes-Adams. Gravidez.

Precauções
Evitar o uso na gravidez. Reajustar esquemas em pessoas com função renal ou hepática prejudicada e em diabéticos (pode ocorrer hiperglicemia). Recomendar não ingerir bebidas alcoólicas, pois o uso agudo do álcool pode aumentar os níveis plasmáticos de fenitoína e o uso crônico pode diminuir seus níveis plasmáticos. A interrupção abrupta do tratamento deve ser evitada, pois pode precipitar crise epilética. Caso ocorra rash cutâneo, o uso deve ser interrompido. A dose máxima intravenosa (50 mg/min) não deve ser excedida. A taxa de infusão em neonatos não deve ser superior a 1-3 mg/kg/min. Não deve ser infundida em veias de pequeno calibre. A monitorização repetida de níveis séricos é fundamental para estabelecer dosagem terapêutica e evitar toxicidade. Causa malformações congênitas (síndrome fetal da hidantoína), pelo que deve ser evitada na gravidez. Categoria de risco gestacional D (FDA). Passa ao leite materno, determinando sonolência, letargia, diminuição do reflexo de sucção e metemoglobinemia no recém-nascido. A relação risco/benefício deve ser avaliada durante o aleitamento natural.

Reações adversas
Sem relato de incidência:

A infusão intravenosa de fenitoína pode causar bradicardia, hipotensão, arritmias e colapso cardiovascular potencialmente fatal, especialmente se houver infusãp rápida. Irritação, necrose cutânea e dor no local da veia utilizada. Tromboflebite. Efeitos relacionados a doses: ataxia, fadiga, diplopia, vertigem, nistagmo, visão borrada, disfasia e tremores, hiperglicemia, depleção de ácido fólico, osteomalácia. Efeitos não relacionados a doses: hiperplasia gengival (um terço dos tratados), hipertricose, rashs cutâneos (> 10% dos tratados), monoplegia ou hemiplegia reversíveis, parkisonismo reversível, linfoadenopatia, discrasias sangüíneas, síndrome de Stevens – Johnson, discinesia, hepatite crônica (rara), pneumonia intersticial (extremamente rara).

Interações medicamentosas
Aumenta o metabolismo do paracetamol em mais de 40% e diminui sua meia-vida em cerca de 25%, podendo levar a aumento no risco de hepatotoxicidade. A co-administração prolongada com acetazolamida pode produzir osteomalácia. Antiácidos diminuem a concentração plasmática de fenitoína, sendo aconselhável que sua administração se dê 1 ou 2 horas depois da ingestão do antiácido. Fenitoína (indutor enzimático hepático) diminui os efeitos de antidepressivos tricíclicos, ácido valpróico, anticoncepcionais orais, itraconazol, mebendazol, metadona, midazolam oral, ciclosporina, doxiciclina, quinidina, carbamazepina. Tem efeitos diminuídos por: carbamazepina, fenobarbital, vigabatrina, álcool (uso crônico), rifampicina, amiodarona, cisplatina, bleomicina, carmustina, metotrexato, vimblastina, vincristina, dissulfiram, teofilina, sucralfato. Tem efeitos aumentados por: isoniazida, cloranfenicol, ticlopidina, fluconazol, metronidazol, fluoxetina, fenobarbital, omeprazol, ácido valpróico, ciprofloxacino.

Farmacocinética
É lenta, mas quase completamente absorvida no trato gastrintestinal. Sendo muito insolúvel no pH ácido do estômago, é melhor absorvida no intestino delgado. A absorção é variável e afetada pela presença de comida. A biodisponibilidade oral da fenitoína é variável segundo idade (em neonatos a absorção oral é incompleta e errática) e forma farmacêutica empregada. As suspensões orais têm maior biodisponibilidade que as cápsulas. As primeiras podem substituir as segundas em pacientes que não atingem concentrações séricas adequadas com doses máximas da forma sólida. Uma mesma forma farmacêutica pode apresentar diferenças conforme o fabricante. Logo deve ser prescrita sempre a mesma apresentação para o mesmo paciente. O pico sérico é atingido em 4 a 8 horas. A absorção intramuscular é errática, pois ocorre precipitação de cristais no músculo. A administração intravenosa exige dose de ataque. Distribui-se amplamente pelo corpo e tem volume de distribuição de 0,5 a 0,64 litro/kg. Atravessa a barreira hematoencefálica e a placenta. É excretada no leite materno. Sua taxa de ligação às proteínas plasmáticas está em torno de 90%. Sofre intensa metabolização hepática, gerando metabólitos inativos. A metabolização é maior na gravidez, durante a menstruação e diminui com a idade. A eliminação da fenitoína é bastante dependente de seu metabolismo hepático que pode ser auto-inibido em função da dose administrada. No início da terapia, a concentração aumentada inibe a biotransformação, provocando seu aumento adicional, o que reforça a inibição hepática. Esse ciclo acarreta um progressivo aumento na meia-vida de eliminação e nas concentrações séricas da fenitoína durante as primeiras 4-12 semanas de terapia. Assim, níveis séricos estáveis requerem esse tempo para serem atingidos. O sistema enzimático de eliminação da fenitoína pode ser completamente saturado com concentrações superiores a 10 mg/mL, resultando em cinética de eliminação de ordem zero. Isso explica porque, estando elevadas as concentrações plasmáticas, pequenos incrementos de dose produzem grande aumento nos níveis séricos e toxicidade inesperada. A biotransformação é variável com a idade. É mais lenta nos neonatos. Crianças menores metabolizam mais rapidamente que as de mais idade e os adultos, necessitando de maior dose para manter concentrações séricas adequadas. Os idosos apresentam metabolismo mais lento. A meia-vida da fenitoína varia de 10-34 horas nos adultos; de 5-18 horas, em crianças; e de 20-60 horas, nos recém-nascidos a termo. Nos prematuros, a meia vida é longa e variável (75,4 a 64,5 horas). Como a fenitoína apresenta meia-vida de cerca de 24 horas em adultos, o intervalo diário é conveniente e encorajador para boa adesão. No entanto, em pacientes que apresentam efeitos adversos associados ao pico sérico ou controlam pobremente as crises, bem como nas crianças (onde o metabolismo é maior), é preferível fracionamento diário (2 vezes), com a maior dose dada à noite. Intervalos menores são desnecessários e devem ser evitados. Na insuficiência hepática o ajuste da dose deve ser feito através de freqüentes determinações dos níveis séricos. Na insuficiência renal pode haver redução das concentrações séricas, devida principalmente a baixa taxa de albumina, alterações estruturais nas proteínas e aumento da biotransformação hepática. Os metabólitos que possuem eliminação renal produzem deslocamento da fenitoína de seus sítios protéicos, aumentando a biotransformação hepática. A fenitoinização pode ser obtida com administração intravenosa ou oral. Os efeitos clínicos da fenitoína correlacionam-se às concentrações terapêuticas obtidas (10 a 20 mg/mL). Em geral, abaixo de 10 mg/mL não se consegue bom controle das crises e acima de 20 mg/mL ocorrem efeitos tóxicos. Por isso, a doses devem ser ajustadas, de modo a propiciar o atingimento de níveis terapêuticos.

Prescrição / Cuidados de administração
Via intravenosa:
Fenitoização intravenosa
Dose de 18 mg/kg. A administração é lenta (até 25-50 mg/min). O fármaco só pode ser diluído em solução salina, pois cristaliza em solução glicosada. Em idosos, pelo maior risco de hipotensão e bloqueio auriculoventricular, a dose total deve ser lentamente administrada (até 20 mg/min), acompanhada preferencialmente de monitorização eletrocardiográfica e com acesso a material de ressuscitação.

Estado epilético
É administrada logo após diazepam, independente da cessação das crises.

Adultos:
18 mg/kg, administrados intravenosamente na velocidade de 0,3 mg/kg/min (máximo de 50 mg/min.); o início de ação se dá em 10 a 30 minutos; se ocorrer hipotensão, diminui-se o gotejo; dilui-se o fármaco em solução fisiológica isotônica. Dose máxima: 1500 mg/24h.

Lactentes e crianças:
15 a 20 mg/kg, por via intravenosa, na velocidade de 0,3 mg/kg/min, por 20-30 minutos.

Como antiarrítmico
Dose de ataque: 100 mg, por via intravenosa, a cada 5 minutos, até atingir 1 g.

Via oral
Como anticonvulsivante
A fenitoinização oral é mais segura que a intravenosa. No entanto, leva de 4 a 6 horas para atingir níveis terapêuticos adequados. Quando a situação clínica permitir, a dose de ataque poderá ser administrada dentro de 8-12 horas, subdividida em 2 ou 3 vezes, atingindo-se níveis terapêuticos em 24 horas.
Adultos:
Dose de ataque (fenitoinização oral): 13-14 mg/kg, divididos em 3 tomadas, a cada 2 a 4 horas. Dose de manutenção: 100 a 300 mg/dia, a cada 12 ou 24 horas.
Crianças:
Dose de ataque (fenitoinização oral): 15-20 mg/kg, divididos em 3 tomadas, a cada 2 a 4 horas. Dose máxima: 300 mg/dia. Dose de manutenção: 4 a 8 mg/kg, a cada 12 ou 24 horas.

Como antiarrítmico
Dose de ataque: 1 g em 24 horas
Dose de manutenção: 200-600 mg/dia, divididos e 1 ou 2 tomadas.

Aspectos farmacêuticos
Apresenta-se como pó branco, cristalino. Praticamente insolúvel em água; solúvel em álcool a quente e ligeiramente solúvel em álcool a frio, em clorofórmio e em éter. A solução de fenitoína para uso injetável tem pH de 12. O fármaco só pode ser diluído em solução salina, pois cristaliza em solução glicosada. Tem longa estabilidade. Desprezar soluções com alteração de cor ou precipitados. Manter à temperatura ambiente, pois a refrigeração causa precipitação. Incompatibilidade com: amicacina, bretílio, cefapirina, dobutamina, heparina, insulina, lidocaína, meperidina, morfina, cloreto de potássio e complexos vitamínicos.